文章來源：知識分子
導 讀
我國仿制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展經(jīng)歷了認識逐步深化、標準逐步提高的過程。2015年實現(xiàn)審批標準與國際接軌以來，仿制藥產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展，實現(xiàn)了對原研藥的大面積臨床替代。但仿制藥產(chǎn)業(yè)仍面臨嚴峻挑戰(zhàn)。推進仿制藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展，增強對國產(chǎn)仿制藥的信心，防止一致性評價演變?yōu)?ldquo;一次性評價”，必須加強科學知識宣傳，強化生產(chǎn)過程監(jiān)管，確保集采中標產(chǎn)品有合理利潤，有效防范地方利益沖突。
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最近，由支原體肺炎流行及對阿奇霉素耐藥引發(fā)的國產(chǎn)仿制藥與進口原研藥療效差異的議論比較多。很多臨床專家呼吁加強監(jiān)管，防止把仿制藥一致性評價變成“一次性評價”。
認真總結我國仿制藥發(fā)展的歷史，正確認識仿制藥與原研藥的差異，對于加強仿制藥質(zhì)量監(jiān)管，確保仿制藥與原研藥質(zhì)量療效一致，促進生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展具有十分重要的意義。
01
原研藥與仿制藥的基本概念
藥品分為原研藥和仿制藥。原研藥，顧名思義就是原創(chuàng)性的新藥。這些藥的誕生需要經(jīng)過科學家對成千上萬種化合物進行層層篩選，并經(jīng)過嚴格的臨床試驗來驗證其安全性和有效性。原研藥研發(fā)成本巨大，研發(fā)時間較長。由于原研藥在專利保護期內(nèi)享有獨占權，其他企業(yè)不能仿制，從而保證了原研藥在市場上的獨家地位。仿制藥則是在原研藥專利到期后，其他制藥企業(yè)復制其主要分子結構生產(chǎn)出來的藥物。這些藥物在活性成分、給藥途徑、劑型和規(guī)格等方面與原研藥相同，但制備工藝、輔料和包裝材料等方面可能存在差異。由于省去了大量研發(fā)成本，仿制藥的價格通常為原研藥的五分之一至十分之一。
我國2015年改革藥品審評審批制度，重要內(nèi)容之一是提高仿制藥標準，要求所有新批準上市仿制藥都要與原研藥質(zhì)量療效一致；對過去批準上市的仿制藥，按與原研藥質(zhì)量療效一致的原則進行“補課”，這就是仿制藥“一致性評價”。
02
仿制藥審批標準的演變
我國仿制藥上市標準經(jīng)歷了認識逐步深化、標準逐步提高的過程。本質(zhì)變化在于，2007年把生物等效性試驗、2015年把原研藥作為參比制劑納入仿制藥上市審批標準。仿制藥的一致性評價就是在這個過程中提出來的。
2007年以前仿制藥需要做到與藥典規(guī)定的藥品標準一致
新中國成立后，為了加強藥品管理，國家衛(wèi)生主管部門即組織編撰《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《藥典》），收錄所有已經(jīng)在國內(nèi)生產(chǎn)藥品標準及檢驗方法，每五年修訂一次?！端幍洹份d入的藥品標準即為國家藥品標準，并區(qū)分出由地方衛(wèi)生、藥品管理部門批準生產(chǎn)的藥品標準。
1984年全國人大常委會公布了《藥品管理法》，明確“新藥，指我國未生產(chǎn)過的藥品”，但未提出仿制藥的概念。上個世紀90年代我們國家開始建立現(xiàn)代藥品監(jiān)管制度，成立了國家藥品監(jiān)督管理局。1999年發(fā)布《仿制藥品審批辦法》，明確“仿制藥品系指仿制國家已批準正式生產(chǎn)、并收載于國家藥品標準的品種”，規(guī)定“仿制藥品的質(zhì)量不得低于被仿制藥品，使用說明書等應與被仿制藥品保持一致”，但并未規(guī)定被仿制藥品如何選擇的標準。仿制藥“凡需進行人體生物等效性試驗的，須經(jīng)省級藥品監(jiān)督管理部門批準后方可進行”。人體生物等效性試驗并不是強制性的要求。
2001年修訂的《藥品管理法》規(guī)定，生產(chǎn)新藥或者已有國家標準的藥品的，須經(jīng)國務院藥品監(jiān)督管理部門批準，并發(fā)給藥品批準文號。這里未采用仿制藥的概念，但“生產(chǎn)已有國家標準的藥品”，就是指仿制藥。“已有國家標準”，即載入《藥典》規(guī)定的藥品標準。
2002年發(fā)布的《藥品注冊管理辦法》廢止了《仿制藥品審批辦法》，并規(guī)定“申請已有國家標準的藥品注冊，一般不需要進行臨床研究”。2005年發(fā)布修訂的《藥品注冊管理辦法》沿用了上述規(guī)定。
在這個時期，仿制藥上市不需要做生物等效性對照試驗，只需按照國家藥典規(guī)定的藥品標準檢驗合格即可批準生產(chǎn)。
2007年以后要求仿制藥需要與已經(jīng)上市藥品做生物等效性對照試驗
2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》（以下簡稱《辦法》）又明確提出仿制藥的概念，一個重大變化是要求仿制藥需要與參比制劑做生物等效性試驗?！掇k法》規(guī)定，“仿制藥申請是指生產(chǎn)國家食品藥品監(jiān)督管理局已批準上市的已有國家標準的藥品的注冊申請。”“仿制藥應當與被仿制藥具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規(guī)格和相同的治療作用。已有多家企業(yè)生產(chǎn)的品種，應當參照有關技術指導原則選擇被仿制藥進行對照研究”。《辦法》附件中規(guī)定“應當進行生物等效性試驗。”《辦法》規(guī)定，“生物等效性試驗，是指用生物利用度研究的方法，以藥代動力學參數(shù)為指標，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗條件下，其活性成份吸收程度和速度有無統(tǒng)計學差異的人體試驗。”
以2007年《辦法》為標志，我國在仿制藥審批中正式引入與參比制劑做生物利用度的研究，需要在藥學等效的基礎上做到與參比制劑生物等效。
把藥品審批標準由《藥典》規(guī)定的檢驗方法提高為與已經(jīng)批準上市藥品作對照試驗，而且需要做生物利用度的對照研究，這是一個歷史性的進步，標志著我國藥品監(jiān)管不僅僅關注藥品的物質(zhì)屬性，而且開始注意藥品的臨床療效。
2015年要求仿制藥需要與原研藥質(zhì)量療效一致
2015年8月印發(fā)的《國務院關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號，以下簡稱國務院44號文）對仿制藥做了重新定義，明確將仿制藥由“仿已有國家標準的藥品”調(diào)整為“仿與原研藥品質(zhì)量和療效一致的藥品”，即所有申請上市的仿制藥，都必須與原研藥質(zhì)量療效一致。
國務院44號文沿用了2012年《國家藥品安全“十二五”規(guī)劃》仿制藥一致性評價的提法，明確參比制劑為原研藥或國際公認的同種藥品。之所以加上了“國際公認的藥品”，主要是存在原研藥因種種原因可能退市已找不到的情況。
國務院44號文提出允許在說明書和標簽上標注通過質(zhì)量一致性評價的標識，還提出在臨床應用、招標采購、醫(yī)保報銷等方面的給予政策支持。
2015年改革的意義在于仿制藥監(jiān)管實現(xiàn)與國際標準接軌
國務院44號文把仿制藥參比制劑確定為原研藥，實現(xiàn)了我國仿制藥審批與國際標準接軌。
上個世紀80年代，美國率先簡化了仿制藥審批程序。過去仿制藥上市，與創(chuàng)新藥審批標準和程序相同，需要完成藥物有效性和安全性的全部（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期雙盲隨機對照試驗）臨床試驗驗證，并提交完整的新藥上市申請（NDA）。為了解決藥物可及性問題，促進市場競爭，美國1984年通過了《藥品價格競爭與專利期限恢復法案》（即“哈奇—瓦克斯曼法案”）。該法案為仿制藥設立了一個更簡化的審批程序，允許仿制藥企業(yè)提交簡化的新藥申請（ANDA），把仿制藥上市需要做完整的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗，改為做臨床生物等效性試驗。一般情況下，仿制藥生產(chǎn)企業(yè)需要選擇18~24對受試者，采用雙盲隨機分組方式，分別服用原研藥和仿制藥，然后在不同時間點抽取受試者的血樣，檢測血液中藥品活性成分的濃度，形成血藥濃度曲線。若仿制藥的血藥濃度曲線落在原研藥的80%~125%之內(nèi)，并符合統(tǒng)計學的要求，即為生物等效。藥學等效加生物等效，即視為臨床療效等效。這就大大降低了仿制藥上市的時間和成本，促進了市場競爭，更好地實現(xiàn)藥物可及和對原研藥的替代。
此外，作為對專利藥企業(yè)一種補償，也是回應專利藥企業(yè)提出的專利期過短、不能回收研發(fā)成本的訴求，對專利藥給予專利期補償和數(shù)據(jù)保護。專利期補償計算方法為，政府審評審批耽誤一天補一天，臨床試驗耽誤一天補半天，補償最多不超過5年，補償后市場獨占時間不超過14年。
日本和歐盟分別于1987年和1992年采納了類似做法。
我國2015年把仿制藥標準提高到與原研藥質(zhì)量療效一致，實現(xiàn)仿制藥審批標準與國際接軌，比美國晚了31年；2022年修訂《專利法》引入藥品專利期補償制度，比美國晚了38年。
不同的是，美國是在不降低標準的前提下減少了臨床試驗的要求，用人體生物利用度試驗和生物等效試驗取代完整的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗；我國則是提高標準的基礎上提高了要求，仿制藥必須同原研藥質(zhì)量和療效一致。
2015年改革意義在于確保所有仿制藥都能基本達到原研藥的療效水平，防止仿制藥療效與原研藥差距越來越大。仿制藥與原研藥的生物利用度不可能完全相同，在規(guī)則與科學技術標準設計上一般允許有不超過20%的偏差。按照2007年的辦法，與已經(jīng)上市的藥品作對照試驗，理論上就存在第一個仿制藥可以達到原研藥療效的80%；第二個仿制藥再仿第一個仿制藥，其療效就會下降到64%。
簡化藥品審批程序，提高藥品審評審批效率，對仿制藥發(fā)展也起到了極大促進作用。國務院44號文件明確，“實行藥品與藥用包裝材料、藥用輔料關聯(lián)審批，將藥用包裝材料、藥用輔料單獨審批改為在審批藥品注冊申請時一并審評審批”，“將仿制藥生物等效性試驗由審批改為備案”，顯著提高了藥品研發(fā)質(zhì)量和審評審批效率。
03
仿制藥一致性評價的提出與重啟
仿制藥一致性評價是伴隨著藥品審批標準提高引申出來的問題。
一致性評價的提出
2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》提要求仿制藥需要與參比制劑做生物等效性試驗，但對2007年以前批準上市、沒有做過生物等效性試驗的仿制藥療效如何驗證？2007年的《辦法》中沒有規(guī)定。
2012年初國務院印發(fā)的《國家藥品安全“十二五”規(guī)劃》中要求，對歷史上沒有做過生物等效性試驗的藥品需要進行一致性評價，算是對2007年《辦法》漏洞的一個彌補。當時的提法是，“對2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》施行前批準的仿制藥，分期分批與被仿制藥進行質(zhì)量一致性評價，其中納入國家基本藥物目錄、臨床常用的仿制藥在2015年前完成，未通過質(zhì)量一致性評價的不予再注冊。”對過去批準的仿制藥進行一致性評價，為解決歷史遺留問題找到了一個出路。
一致性評價方法的探索
2012年《國家藥品安全“十二五”規(guī)劃》印發(fā)后，國家食品藥品監(jiān)督管理局即開展了仿制藥一致性評價的方法研究工作。
受日本經(jīng)驗的影響，藥監(jiān)部門申請了專項資金，分給18個省市藥檢所研究體外溶出曲線評價方法，但進展很慢。
一致性評價的重啟
2015年提高藥品審批標準后，對歷史上的仿制藥進行一致性評價的認識，進一步深化為按照新的藥品審批標準“補課”——即按照原研藥的標準“補課”。
國務院44號文重申推進仿制藥質(zhì)量一致性評價。明確提出，對已經(jīng)批準上市的仿制藥，按與原研藥品質(zhì)量和療效一致的原則，分期分批進行質(zhì)量一致性評價。藥品生產(chǎn)企業(yè)應將其產(chǎn)品與參比制劑進行質(zhì)量一致性評價，并向食品藥品監(jiān)管總局報送評價結果。參比制劑由食品藥品監(jiān)管總局征詢專家意見后確定，可以選擇原研藥品，也可以選擇國際公認的同種藥品。無參比制劑的，由藥品生產(chǎn)企業(yè)進行臨床等效性試驗。在規(guī)定期限內(nèi)未通過一致性評價的仿制藥，不予再注冊。
國務院44號文中很多提高仿制藥標準的鼓勵政策，都是在開展一致性評價的基礎上提出來的。
04
仿制藥一致性評價的具體政策
2016年2月6日印發(fā)的《國務院辦公廳關于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》（國辦發(fā)〔2016〕8號，以下簡稱《意見》），是對國務院44號文件仿制藥一致性評價原則要求的具體化，也是解決仿制藥一致性評價爭議問題的系統(tǒng)性總結。包括：
（一）明確評價對象和時限。《意見》規(guī)定，凡未按照與原研藥品質(zhì)量和療效一致原則審批的，均須開展一致性評價。國家基本藥物目錄（2012年版）中2007年10月1日前批準上市的化學藥品仿制藥口服固體制劑，應在2018年底前完成一致性評價。仿制藥自首家品種通過一致性評價后，其他藥品生產(chǎn)企業(yè)的相同品種原則上應在3年內(nèi)完成一致性評價；逾期未完成的，不予再注冊。最重要的是，盡管對部分藥品規(guī)定了2018年的時限，但由于企業(yè)可以對所有應予評價的仿制藥開展一致性評價，實際上不再分期分批，進一步增強了一致性評價的緊迫性。
（二）確定參比制劑遴選原則?！兑庖姟芬?guī)定，參比制劑原則上首選原研藥品，也可以選用國際公認的同種藥品。針對很多企業(yè)找不到參比制劑的問題，明確多渠道尋找參比制劑。企業(yè)可自行選擇，行業(yè)協(xié)會可組織同品種藥品生產(chǎn)企業(yè)提出，藥品監(jiān)管部門也幫助尋找推薦。
（三）合理選用評價方法?！兑庖姟诽岢?，原則上采用體內(nèi)生物等效性試驗的方法進行一致性評價。符合豁免生物等效性試驗原則的品種，允許采取體外溶出度試驗的方法進行一致性評價。無參比制劑的，由藥品生產(chǎn)企業(yè)進行臨床有效性試驗。有些企業(yè)對原研藥進行各種改進，應該改回與原研藥質(zhì)量一致；確有改進必要的，企業(yè)要通過臨床試驗結果來證明其有效性和合理性。
（四）落實企業(yè)主體責任?！兑庖姟访鞔_，藥品生產(chǎn)企業(yè)是一致性評價工作的主體，監(jiān)管部門不再代替企業(yè)研究評價方法。還明確，國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)已在歐盟、美國和日本獲準上市的仿制藥，可以國外注冊申報的相關資料為基礎申報藥品上市，批準上市后視同通過一致性評價；在中國境內(nèi)用同一生產(chǎn)線生產(chǎn)上市并在歐盟、美國和日本獲準上市的藥品，視同通過一致性評價。這就把原來企業(yè)為出口而到國外注冊上市的藥品盡快轉為國內(nèi)注冊，避免花費時間和資金進行重復試驗，滿足國內(nèi)臨床需要。
（五）加強對一致性評價工作的管理?！兑庖姟访鞔_，藥品監(jiān)管部門負責發(fā)布一致性評價的指導原則，加強技術指導；組織專家審核企業(yè)報送的參比制劑資料，分期分批公布經(jīng)審核確定的參比制劑目錄，建立我國仿制藥參比制劑目錄集；及時將按新標準批準上市的藥品收入?yún)⒈戎苿┠夸浖⒐?；設立統(tǒng)一的審評通道。對藥品生產(chǎn)企業(yè)自行購買尚未在中國境內(nèi)上市的參比制劑，由食品藥品監(jiān)管總局以一次性進口方式批準。
（六）鼓勵企業(yè)開展一致性評價工作?！兑庖姟芬?guī)定，通過一致性評價的藥品品種，由食品藥品監(jiān)管總局向社會公布，企業(yè)可在藥品說明書、標簽中予以標注。通過一致性評價的藥品品種，在醫(yī)保支付方面予以適當支持，醫(yī)療機構應優(yōu)先采購并在臨床優(yōu)先選用。同品種藥品通過一致性評價的生產(chǎn)企業(yè)達到3家以上的，在藥品集中采購等方面不再選用未通過一致性評價的品種。通過一致性評價藥品生產(chǎn)企業(yè)的技術改造，符合有關條件的，可以申請中央基建投資、產(chǎn)業(yè)基金等資金支持。
2017年6月印發(fā)《食品藥品監(jiān)管總局關于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作有關事項的公告》（2017年第100號），對企業(yè)提出的一系列問題做出進一步規(guī)定，并明確具體工作程序和時限，解決了企業(yè)的關切。
《公告》規(guī)定，對生物等效性試驗機構實行備案制管理。一致性評價中的生物等效性試驗可以在現(xiàn)有經(jīng)認定的臨床試驗機構進行，也可以在其他具備條件的機構進行。生物等效性試驗發(fā)起方可以聘請具備評估能力的第三方按《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）要求對開展生物等效性試驗的機構進行評估。
公告規(guī)定，對企業(yè)申報的一致性評價申請，審評結論均向社會公開。對通過一致性評價的品種，向社會公開其產(chǎn)品說明書、企業(yè)研究報告及生物等效性試驗數(shù)據(jù)，涉及企業(yè)生產(chǎn)工藝及其參數(shù)等技術秘密的，按照國家食品藥品監(jiān)督管理總局有關規(guī)定執(zhí)行。具體標準由國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心另行規(guī)定。對未通過一致性評價的品種，將在公布不予通過決定的同時，說明不予通過的理由。
2017年8月，第一個通過一致性評價的仿制藥獲批上市，中國的企業(yè)做出了能夠替代原研藥的藥品，跨國公司感到“狼真的來了”。
05
打擊臨床試驗數(shù)據(jù)造假
國務院44號文件要求，“嚴肅查處注冊申請弄虛作假行為”，“確保臨床試驗數(shù)據(jù)真實可靠”。明確“申請人、研究機構在注冊申請中，如存在報送虛假研制方法、質(zhì)量標準、藥理及毒理試驗數(shù)據(jù)、臨床試驗結果等情況，對其藥品醫(yī)療器械注冊申請不予批準，已批準的予以撤銷；對直接責任人依法從嚴處罰，對出具虛假試驗結果的研究機構取消相關試驗資格，處罰結果向社會公布”。
國務院44號文件是8月18日對社會公布的。在文件起草過程中，食品藥品監(jiān)管總局已經(jīng)在部署開展臨床試驗數(shù)據(jù)核查工作。2015年7月22日，食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布了《關于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查的公告》（2015年117號）。國務院44號文件強調(diào)嚴肅查處注冊申請弄虛作假行為，是對打擊臨床試驗數(shù)據(jù)造假的最大支持。
這場數(shù)據(jù)核查工作持續(xù)了大半年。列入臨床實驗數(shù)據(jù)核查的品種1622個，扣除免臨床的193個后，需要核查的1429個。核查結果是，不予批準和企業(yè)主動撤回的占89%。其中絕大部分是仿制藥的申請。
為了鞏固打擊臨床造假成果，2017年4月10日最高人民法院和最高人民檢察院做出司法解釋，對編造虛假臨床試驗等數(shù)據(jù)的，應當認定為刑法第二百二十九條規(guī)定的“情節(jié)嚴重”，以提供虛假證明文件罪處五年以下有期徒刑，堵住了查處臨床試驗數(shù)據(jù)造假的法律漏洞。
杜絕造假才會有真正的科學，才會有國際標準的質(zhì)量和療效，才能夠實現(xiàn)對原研藥的臨床替代，更好地實現(xiàn)藥物可及，造福廣大患者。
06
提高仿制藥標準 和開展一致性評價的意義
開展仿制藥一致性評價以來，我國仿制藥市場發(fā)生了重大變化。
（一）實現(xiàn)了藥品質(zhì)量與國際接軌。我國是原料藥出口大國，但是制劑質(zhì)量療效達不到國際標準，一些三甲醫(yī)院不得不用進口或者跨國公司在中國生產(chǎn)的原研藥，原研藥在中國市場價格居高不下。我國一些企業(yè)按照國際標準生產(chǎn)的仿制藥，只能在美國、歐洲、日本市場銷售，而無法在國內(nèi)市場銷售。提高仿制藥審批標準，實現(xiàn)了國內(nèi)上市的藥品和出口藥品質(zhì)量標準的統(tǒng)一，推進了制藥工業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展，為國內(nèi)制藥企業(yè)走向國際市場創(chuàng)造了必要的條件。
（二）臨床常用藥品大多有了通過一致性評價的品種?；颊吲R床需要的藥品，絕大多數(shù)都是仿制藥。即使在美國這樣創(chuàng)新藥使用比例最高的國家，按處方計算仿制藥占到臨床用藥的90%。仿制藥質(zhì)量療效直接關系到廣大患者疾病治療和健康。開展仿制藥一致性評價以后，實現(xiàn)了國產(chǎn)仿制藥對原研藥品的大面積臨床替代，促進了市場競爭，更好地實現(xiàn)了藥物可及，大大減輕了全社會的醫(yī)藥費負擔。
（三）為解決歷史遺留問題找到了出路。截止2016年年底，我國藥品批準文號累計17.8萬個，大部分是90年代以前地方批準上市后來上升為國家標準的仿制藥。這些藥品沒有經(jīng)過嚴謹?shù)呐R床試驗，存在較大的用藥隱患。從2012到2016年，國家連續(xù)出臺推進仿制藥一致性評價政策，要求此前批準上市的仿制藥均需進行與原研藥的質(zhì)量療效一致性評價，這就為解決歷史遺留問題找到了一個出路，對于提高我國制藥工業(yè)整體水平、實現(xiàn)高質(zhì)量發(fā)展具有重要意義。
（四）現(xiàn)代化的藥品審評制度和產(chǎn)業(yè)基本形成。推進仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價，全面深化仿制藥審評制度改革，打破了中國制藥產(chǎn)業(yè)長期與國際市場規(guī)則標準隔離、自我封閉的狀態(tài)，形成制度改革與產(chǎn)業(yè)變革的相互推動。伴隨著我國仿制藥現(xiàn)代化審評制度形成，傳統(tǒng)制藥產(chǎn)業(yè)分化為仿制藥產(chǎn)業(yè)和創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)，醫(yī)藥市場存量藥品質(zhì)量提升，使醫(yī)保集中招標采購成為可能。
九年來，按照新標準批準或通過“質(zhì)量療效一致性評價”的仿制藥已達1萬多個品規(guī)，覆蓋了1300多個品種。開展質(zhì)量療效一致性評價，已經(jīng)成為廣大企業(yè)的自覺行動。
同時也要看到，仿制藥一致性評價還任重道遠。我國化學藥品有6000余種，通過一致性評價的只有1300多種，還有很多仿制藥沒有過評的品種。已過評的仿制藥上市后的質(zhì)量維護和臨床療效評價工作還有很多工作要做。有的藥品集采價格過低，有的中標藥品虧損生產(chǎn)，對保證產(chǎn)品質(zhì)量是一個很大的挑戰(zhàn)。相當一部分過評藥品臨床醫(yī)生認可度不高，品牌影響力弱，消費者忠誠度差。很多過評仿制藥缺乏兒童劑型，改變兒童用藥短缺的局面還有很多工作要做。鼓勵企業(yè)加強難仿藥物的開發(fā)，鼓勵企業(yè)進行仿制藥的改良和二次開發(fā)，都需要研究相應的政策支持。
07
堅定對國產(chǎn)仿制藥的信心
仿制藥的使命就是替代原研藥，促進藥品的可及。仿制藥的優(yōu)勢在于成本低，不需要承擔創(chuàng)新藥的高風險、高投入的壓力，也不需要創(chuàng)新藥市場推廣的高額銷售費用。在充分競爭的仿制藥市場，仿制藥價格往往只相當于原研藥的五分之一甚至十分之一。
但其天然的“仿制”屬性，讓醫(yī)生和患者認同其與原研藥療效完全相同并不是一件容易的事。
原研藥的有效性結論是通過多次隨機雙盲對照臨床試驗驗證過的，而仿制藥的療效則是通過藥學研究和生物等效性試驗推斷出來的。這種推斷是建立在仿制藥與原研藥藥學等效和療效等效科學結論的基礎上的。
仿制藥研發(fā)是基于質(zhì)量源于設計的理念，采用逆向工程對原研藥進行解析，開展處方工藝篩選及優(yōu)化，制定不低于原研藥的質(zhì)量標準（包括使用的原輔材料和中間體的質(zhì)控標準），并與原研藥進行全面的質(zhì)量對比，做到藥學等效。此后，按照GMP要求進行至少3批的工藝驗證，以做到工藝穩(wěn)定、具有可重復性。在此基礎上開展生物等效性研究，做到人體內(nèi)生物等效。
仿制藥與原研藥安全性有效性評價方法的差異，國際公認并不影響與原研藥療效等效的結論。但也要承認，部分原研藥在其研發(fā)、生產(chǎn)過程中長期積累的非公開知識，使其產(chǎn)品所具有的臨床優(yōu)勢，并不是用生物等效性試驗方法能夠做出相關評價的。
仿制藥對原研藥的臨床替代不應一蹴而就。醫(yī)生在臨床實踐中形成一些用藥習慣，患者也在長期治療尤其是慢病治療過程中形成對一些品牌藥的認可，對這些習慣應該予以尊重。患者對于藥品價格敏感性不同；患者收入分層、消費分層，藥品消費也應允許有所選擇。應當鼓勵原研藥廠家利用“地產(chǎn)化”等方式降低藥品生產(chǎn)成本，糾正醫(yī)療機構“一刀切”式停止采購原研藥的做法，允許醫(yī)生和患者自主選擇使用仿制藥和原研藥。建議醫(yī)保部門參照國際成熟經(jīng)驗制定化學藥品通用名的支付標準，超出支付標準部分由患者自己支付或商業(yè)醫(yī)療保險支付。
有了原研藥的市場競爭，也會增加仿制藥企業(yè)保證藥品質(zhì)量的壓力，有利于促進仿制藥產(chǎn)業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展。
對于醫(yī)療機構出于經(jīng)濟利益的原因偏向于采購和銷售高價值藥品，應當通過深化公立醫(yī)院改革、推進醫(yī)藥分開管理的改革解決。
08
加強仿制藥的質(zhì)量監(jiān)管
我國提高仿制藥標準和開展一致性評價時間還很短。為了堅定對國產(chǎn)仿制藥的信心，確保仿制藥與原研藥質(zhì)量療效一致，切實防止把一致性評價變成“一次性評價”，提出以下幾點建議：
（一）加強對仿制藥知識的宣傳和信息公開。讓社會公眾接納和信任仿制藥，需要監(jiān)管部門、制藥業(yè)、醫(yī)療界和廣大患者共同努力。要通過廣播電視報刊以及自媒體等渠道，廣泛宣傳仿制藥替代原研藥的科學知識。要公開仿制藥審評結論，認真落實2017年原食品藥品監(jiān)管總局第100號公告中承諾的要求，“對企業(yè)申報的一致性評價申請，審評結論均向社會公開。對通過一致性評價的品種，向社會公開其產(chǎn)品說明書、企業(yè)研究報告及生物等效性試驗數(shù)據(jù)”。公開仿制藥的藥學數(shù)據(jù)、生物利用度數(shù)據(jù)，公開在不同媒介中的溶出曲線，有利于醫(yī)生、執(zhí)業(yè)藥師和患者了解藥品質(zhì)量，也有利于激勵企業(yè)提高質(zhì)量意識，落實保證藥品全生命周期安全性和有效性的社會責任。
（二）加強對企業(yè)生產(chǎn)過程的監(jiān)督。保證藥品批次之間的穩(wěn)定性，確保每批次藥品的質(zhì)量和療效，關鍵在于企業(yè)質(zhì)量保證體系和GMP規(guī)范的嚴格執(zhí)行。要監(jiān)督生產(chǎn)企業(yè)落實保證藥品質(zhì)量的主體責任，嚴格按照批準的工藝、處（配）方、原輔料標準生產(chǎn)，嚴禁偷工減料，嚴禁隨意更換原料輔料。嚴格執(zhí)行藥品生產(chǎn)GMP規(guī)范，及時如實記錄生產(chǎn)過程的所有數(shù)據(jù)，確保所有數(shù)據(jù)真實、完整、可靠，用數(shù)據(jù)的完整性保障產(chǎn)品質(zhì)量的可靠性。要加強藥品生產(chǎn)企業(yè)的現(xiàn)場檢查和監(jiān)督抽檢。要引入警告信制度，對于生物等效性試驗達不到與原研藥生物等效要求的，對于生產(chǎn)過程中嚴重違反GMP規(guī)范、數(shù)據(jù)不可靠、可能造成藥物污染的，要通過公開警告的方式，責成企業(yè)停止生產(chǎn)銷售，進行認真整改，聘請符合資質(zhì)的第三方驗收后向監(jiān)管部門申請恢復生產(chǎn)銷售，讓GMP規(guī)范成為不可觸碰的高壓線。
（三）保證集采中標產(chǎn)品有合理利潤。要充分考慮企業(yè)回收研發(fā)成本和補償質(zhì)量運行成本的需要，區(qū)分首仿藥、改良型或難仿藥、多家（3-10家）競爭仿制藥，制定有區(qū)別的支付政策，確保中標企業(yè)有合理利潤。對于多家競價的產(chǎn)品應當以中間報價為基準，設定有效報價的高限和低限。對于報價低于企業(yè)生產(chǎn)成本或社會公認生產(chǎn)成本的，按不正當競爭予以查處，防止個別企業(yè)低報價擾亂市場，破壞正常的市場秩序。
（四）切實防范地方利益沖突。要加強全國統(tǒng)一大市場建設，禁止地區(qū)封鎖和市場分割。應當研究把藥品生產(chǎn)監(jiān)管職責集中到中央政府的可能性，切實防范因為地方經(jīng)濟發(fā)展、稅收、就業(yè)而疏于對企業(yè)違法違規(guī)行為的監(jiān)管。
作者簡介：
畢井泉：全國政協(xié)常委、經(jīng)濟委員會副主任，中國國際經(jīng)濟交流中心理事長
參考文獻：（上下滑動可瀏覽）
[1]《中華人民共和國藥品管理法》
[2]國家藥品監(jiān)督管理局《藥品注冊管理辦法》（2007）
[3]《國務院關于印發(fā)國家藥品安全“十二五”規(guī)劃的通知》（國發(fā)[2012]5號）
[4]《國務院關于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（〔2015〕44號）
[5]《國務院辦公廳關于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》（國辦發(fā)〔2016〕8號）
[6]國家食品藥品監(jiān)督管理總局《關于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》（2015年第117號）》
[7]國家食品藥品監(jiān)督管理總局《關于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作有關事項的公告》（2017年第100號）
[8]《最高人民法院最高人民檢察院關于辦理藥品醫(yī)療器械注冊申請數(shù)據(jù)造假刑事案件適用法律若干問題的解釋》（2017年4月10日）
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作者：畢井泉
